CAR-TCR峰会上的中国声音，斯丹赛报告实体瘤研究进展丨医麦新观察
今天是2017年9月15日
农历七月二十五
医麦客：CAR-TCR峰会上的中国声音
CAR-TCR Summit现场(图片来源 twitter)
2017年9月15日/医麦客 eMedClub/--近年来，随着CAR-T在复发难治性白血病和淋巴瘤中的成功应用，以CAR-T和TCR为代表的创新细胞疗法正日益成为全球医药健康行业关注的焦点。而2017年更是不平凡的一年，全球首个CAR-T疗法Kymriah(CTL-019)刚刚获批上市，Kite Pharma的CAR-T疗法也即将走向上市，细胞治疗领域的多项突破和临床进展点燃了整个医药产业对CAR-T疗法的热情。
2017年9月5日，在美国波士顿举行的CAR-TCR峰会也因此受到了前所未有的关注，创下历届会议规模和规格之最。
业界知名的领军企业更是无一缺席，包括业界公认的CAR-T领头羊诺华和Kite Pharma，以及Juno、Bluebird、Cellectics、Adaptimmune、ZiopharmOncology等极具代表性的企业，而关注细胞治疗的辉瑞、默克、罗氏、GSK、礼来等大型药企也均派出了高管参加此次会议。此外，斯丹赛生物与科济生物也应邀出席了大会并向全球细胞治疗同行汇报中国CAR-T细胞的临床应用现状。
在本次峰会上，行业内的知名专家齐聚一堂，大量精彩的成果展示、小组讨论、让渴望了解CAR-TCR行业的人们大饱眼福。主题内容涉及的范围也很全面，包括靶点、技术转化、生产、临床研究、商业化、运输以及保险在内的很多方面。由此可见，随着首个CAR-T疗法的获批，以CAR-T为代表的细胞治疗的产业链正在变得越来越长，越来越完整，也越来越成熟。
但CAR-T技术从学术发现向产业化转移并不意味着研发结束，而是CAR-T研发新的开始。今天，医麦客小编跟大家分享一下国内外的细胞治疗专家以及知名研究机构对这些主题内容的看法与建议。
针对CD19 CAR-T建立安全数据库
迄今为止，CAR-T最成功的案例则是以CD19为靶点针对B细胞肿瘤的一系列临床试验。目前，国外CAR-T领域的领头羊，诺华和Kite Pharma的CD19 CAR-T都已经走到了商业化的一步。
其中诺华的首个以CD19为靶点的CAR-T疗法Kymriah已经获批上市，用于治疗难治复发性B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)。
Kite Pharma提交上市申请的CAR-T疗法Axicabtagene ciloleucel(KTE-C19)同样是以CD19 为治疗靶点，适应症则是复发性或难治侵袭性非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、转化型滤泡性淋巴瘤(TFL)和原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)。预计在2017年年底，FDA会对其上市作出最后决定。
与此同时，我们也注意到了国内的一家致力于开发细胞治疗的公司-斯丹赛，在此次会议上，其首席科学家肖磊博士也分享了该公司的以CD19为靶点的CAR-T疗法(ICTCAR003)针对急性B淋巴细胞性白血病(B-ALL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)的临床数据。
NHL(图片来源 斯丹赛)
其中ICTCAR003治疗急性B淋巴细胞性白血病(B-ALL)的完全缓解率CR为79.5%，客观缓解率ORR为87.2%。针对非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)患者的临床试验数据表明，超过50%的晚期淋巴瘤病人能够达到完全缓解，疗效非常好。
另外，更值得一提的是，浙江大学医学院附属第一医院医学团队联合斯丹赛生物技术有限公司通过CD19 CAR-T细胞疗法，成功治疗了一例睾丸复发急淋白血病青年患者，并且达到完全缓解。
相关检测显示，患者在CAR-T细胞回输28天后达到完全缓解。CAR-T治疗两个月后，患者保持睾丸完全缓解和全身骨髓微小疾病残留阴性(MRD-)，显示CAR-T细胞无论对于局部病灶还是全身疾病控制都发挥了稳定作用。经持续随访，该患者至今已保持完全缓解状态超过6个月。而此次临床试验更是全球首次证明CAR-T细胞能够穿透血睾屏障清除睾丸内癌细胞。
综上，我们可以看出，以CD19为靶点的CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤领域的治疗潜力巨大，临床研究也相对成熟。峰会期间，行业专家业谈及了FDA针对CD19 CAR-T建立的安全数据库的数据和审评经验的话题，观众也就FDA是否有初步的、可以指导未来CAR-T临床试验设计的结论进行了询问，FDA表示目前获得的数据及经验非常有限，仍需要进一步观察。
CAR-T治疗实体瘤进展
近几年，随着CD19特异性CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的重大突破，临床研究结果表明缓解的不再是针对于个体，而是绝大多数患者。基于有希望的结果，CAR-T细胞疗法的临床试验数量就开始了大幅增加，几乎呈指数增长。目前的试验中，包括针对血液恶性肿瘤的有133项和针对实体瘤的78项。
血液恶性肿瘤和实体瘤的临床试验数量(图片来源 EMBO)
目前，CAR-T疗法在血液恶性肿瘤中取得的成绩已然是大家有目共睹的，然而将其应用到难以控制的实体瘤领域却仍然是一个巨大的考验。但是这种革命性疗法对实体瘤来说，也不乏是一个很好的机会。
毕竟相比较血液肿瘤来说，实体瘤的发病率要高出10倍左右，存在着高度未满足的医疗需求，或许这才是CAR-T领域最需要的进展。基于此，包括诺华、Celyad、Bluebird和Bellicum在内的很多国外CAR-T代表企业也已早早在实体瘤领域做了布局，近几年来也已有研究表明CAR-T疗法的成功延续到了实体瘤。
而CARTmeso则是诺华针对实体瘤推出的第一个产品，靶点间皮素是一种细胞表面的糖蛋白，表达于正常胸膜、心包和腹膜的间皮细胞上，高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等。
2015年ASCO上，诺华和宾大公布了CARTmeso(原名MesoCART)治疗胰腺癌的I期临床试验结果，在6位难治性患者中，1位患者的的一些转移灶成功消失了。4位患者发生了疾病进展，2位疾病稳定，分别持续3.7个月和5.3个月。
CART-EGFRvIII(图片来源 Science Translational Medicine)
2017年7月，在最新的一项临床试验中(NCT02209376)，宾夕法尼亚大学和诺华医学研究所合作开发的一种靶向EGFRvIII的自体CAR-T细胞成功地迁移并渗入到一种被称为胶质母细胞瘤(GBM)的致命脑部肿瘤。在18个月的随访中发现，一名患者获得了疾病稳定的情况，并且当研究数据公布时仍然存活。另有两名患者也幸存下来，但疾病出现了进展。
综上，我们可以看出CAR-T在治疗实体瘤方面的I期临床试验初步结果并没有血液肿瘤来的那么令人惊喜，但是这也是万里征程开始的第一步。
CAR-T布局实体瘤领域(图片来源 斯丹赛)
与此同时，国内的CAR-T领域代表性企业也没有忽略实体瘤领域，在国内外都处于初步研究的阶段，斯丹赛生物和科济生物的CAR-T产品都在该领域取得了很好的成绩。其中斯丹赛的CAR-T疗法已经完成了针对乳腺癌以及甲状腺癌的临床前研究，并且获得了临床批件，目前正在招募病人。
另外，肖磊博士表示，CAR-T技术应用于实体瘤只是时间早晚的问题，相信在今年年底之前、最迟明年初应该会有巨大的突破。
尽管CAR-T治疗实体瘤面临着肿瘤相关抗原鉴别困难、有限的扩散性以及肿瘤微环境的免疫抑制等棘手的问题。但这也就是所谓的“困难越大，意义越大！”如果能够在在实体瘤CAR-T研究中取得重大突破，那么绝对可以在细胞治疗领域占据重要位置，并不是简单的“并跑”了。
国内CAR-T领域领跑机会
全球正在进行的CAR-T细胞临床试验的地理分布(图片来源 EMBO)
据美国Clinical Trials.gov 网站对“Chimeric receptor”的搜索结果，目前中国登记开展CAR-T临床研究项目，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国。但具有突破性的研究成果大都集中在欧美发达国家，国内仍普遍面临产业链条不成熟、仿制能力强而研发能力弱、政策尚不完善等问题。
不得不说，中美的主要差距其实还是很明显的，毕竟美国的CAR-T研究是从上世纪八十年代开始的，目前临床上的这些CAR-T技术实际上在2004、2005年基本上都成熟了，所以只是研究的技术又过了十年终于走上产业了。
而中国的CAR-T研究则主要是从2011年之后开始的，并且主要以仿制和跟踪学习为主，所以基础的深厚目前是不可同日而语的。另一个重要的区别则是，美国的CAR-T研究是集中在研究机构打的基础，而中国更多是从临床单位和生物公司开始的。因此，在基础研究方面的积累是严重不足的，缺乏积累必然导致创新方面的差距。
在此次峰会上，科济生物的Cindy Ru博士也分享了对中美两国细胞治疗领域工业研发、医政管理及人才流动方面的一些观察和思考。
当然，国内的科学家团队如果能够重视CAR-T领域的研究，那么在一定时间内是有可能取得一些突破的，所以并跑的机会可能主要还是来自于中国的研究者。因为从美国的情况来看，这些生物公司研发的源头还是来自于研究机构和大学，那么在中国应该也有类似的规律。所以真正的并跑的机会还是来自于研究机构和研究者，或者是从研究机构出来、仍然从事科学研究的科学家。毕竟这个领域靠仿制是没有前景的。
那在未来的竞争中，我国的CAR-T技术产品如何才能占得一席之地？当然光是并跑”肯定不行，如果科学家们可以解决当前CAR-T研究领域中的热点问题，不仅可以占据重要位置，甚至可以实现“领跑”。
现如今，我们非常欣喜地看到CAR-T这种新兴治疗技术给部分肿瘤患者带来了新生，很高兴地看到CAR-T被越来越多的人了解和认可，而诺华Kymriah的上市只是细胞治疗掀开肿瘤治疗新纪元的第一步，前方还有很多待解和需要突破的问题，期待国内的CAR-T疗法能够取得更优益的成绩。
参考出处：
http://car-tcr-summit.com/
DOI 10.1186/s13045-016-0299-5
doi:10.1038/bmt.2017.64
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1704610
http://www.sidansai.com/page51?_l=en
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